Собор Рождества Пресвятой Богородицы построен на месте двух старинных прилукских церквей, сгоревших во время пожара 1781 г. Сбор средств на каменный храм был объявлен сразу после пожара, но завершить строительство удалось только после того, как в 1802 г. город получил финансирование из царской казны, о чём свидетельствует медная доска с памятной надписью.
Новый храм с тремя престолами в честь Рождества Пресвятой Богородицы, Варвары Великомученицы и Святого Александра Невского освящен в 1817 г.
Строил его мастер с Черниговщины Ф. Заболоцкий.
Внутри сохранились остатки масляной росписи начала XIX в. Недалеко от центрального портала стояла каменная двухъярусная колокольня, сооруженная в лучших формах позднего классицизма (не сохранилась).
В 1920-х годах богослужения в соборе прекратились, здание было национализировано и передано на баланс Черниговского областного архива.
В 2005 году Собор Рождества Богородицы возвращен верующим. С 2006 по 2012 гг. в соборе велись масштабные ремонтно-реставрационные работы.
